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教研动态
我校学者首次发现TNIP3可保护肝脏缺血再灌注损伤
2021-06-22 11:06:55 来源:基础医学院 点击数:

新闻网讯(通讯员基医)6月16日,国际肝脏领域权威杂志Hepatology(IF=14.679)在线发表了基础医学院张鹏研究员的最新研究成果。该研究首次发现TNIP3作为一个新的Hippo-YAP信号激活剂,揭示了其在肝脏缺血再灌注损伤发生过程中的保护作用,提示TNIP3是缓解肝脏缺血再灌注损伤的潜在分子靶点。

研究论文题为“TNIP3 is a novel activator of Hippo‐YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”(《TNIP3作为一种新发现的Hippo-YAP信号激活剂,可保护肝脏缺血再灌注损伤》)。张鹏等为论文共同通讯作者,基础医学院硕士研究生何美玲等为共同第一作者。

肝缺血/再灌注(I/R)是肝移植、肝切除等手术中不可避免的过程,是导致移植肝早期衰竭、组织损伤、器官排斥甚至肝功能衰竭的重要原因。尽管有报道称肝脏缺血预处理和后处理可改善肝脏I/R损伤,但在临床实践中,这些策略仅对少数缺血持续时间相对较长且肝切除量较低的患者有效。我们团队以及国内外学者的大量研究中已经证实,在肝脏再灌注阶段,突然且强烈的氧化应激和炎症反应将直接导致广泛的肝细胞损伤和坏死,这些病理事件相互促进,从而导致严重甚至不可逆转的肝功能障碍。目前尚无任何预防或治疗I/R触发肝损伤的药理方法。因此,阻断这种恶性循环的策略将有效改善肝损伤,并有助于开发新的临床干预措施以改善手术预后。

该研究在分析人体和小鼠肝脏缺血再灌注样本的过程中,发现TNIP3蛋白及mRNA表达上调,利用生物信息学手段以及随后的敲低实验验证,发现Tnip3mRNA表达上调是由于上游转录因子ATF3的调控所致。在小鼠原代肝细胞缺氧/复氧模型中,腺病毒敲低TNIP3可加重肝细胞损伤,而腺病毒过表达TNIP3则可缓解肝细胞损伤。与此同时,在TNIP3基因修饰小鼠的缺血再灌注模型中,也得到了类似的结论,即敲除TNIP3可加重肝细胞损伤,而过表达TNIP3则可缓解肝细胞损伤。利用转录组学数据,分析TNIP3过表达/敲除鼠在缺血再灌注中信号通路的变化,发现Hippo-YAP信号通路变化最为显著,通过Westernblot进一步筛查,发现TNIP3可通过促进LATS2的降解来激活YAP的活性,进而抑制肝细胞的炎症、凋亡,促进肝细胞的增殖,最终缓解肝细胞损伤。该研究揭示了NF-кB活性抑制蛋白TNIP3还可通过调控Hippo-YAP通路来缓解肝脏缺血再灌注损伤,加深了对肝脏缺血再灌注损伤调控机制的认识和理解,为肝脏缺血再灌注损伤的治疗提供了潜在分子靶点与新思路。

张鹏长期从事肝脏代谢性疾病的发病机制及治疗研究,发现了TNFAIP3等多个调控肝脏代谢的关键调控因子并阐明其作用机制和临床转化应用潜能。一系列的原创性研究取得了一批重要科研成果并获得了国际同行的广泛关注和认可,揭示了肝脏代谢疾病发生发展的新机制,极大地推进了对肝脏代谢疾病发病机制的认识,为非酒精性脂肪肝炎、肝脏缺血再灌注损伤等的临床防治提供了重要的理论基础和新的治疗靶点。研究成果以第一作者(含共同第一作者)或共同通讯作者发表研究论文13篇,其中影响因子大于10分的有12篇,包括Nat Med、Cell Metab、Circ Res、Hepatology、J Hepatol、Nat Commun等国际一流期刊杂志。作为课题负责人获得国家自然科学基金青年项目及面上项目等4项科研项目支持。

论文链接:https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32015

(编辑:付晓歌)

转自武汉大学新闻网


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